Kliniczne zarządzanie chorobą wirusową Ebola w Stanach Zjednoczonych i Europie

Dostępne dane dotyczące charakterystyki pacjentów z chorobą zakaźną Ebola (EVD) i klinicznym postępowaniem z EVD w warunkach poza Afryką Zachodnią oraz powikłaniami obserwowanymi u tych pacjentów są ograniczone. Metody
Dokonaliśmy przeglądu dostępnych danych klinicznych, laboratoryjnych i wirusologicznych od wszystkich pacjentów z potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem wirusem Ebola, którzy otrzymali opiekę w szpitalach amerykańskich i europejskich od sierpnia 2014 r. Do grudnia 2015 r.
Wyniki
W sumie 27 pacjentów (mediana wieku, 36 lat [zakres, 25 do 75]) z EVD otrzymało opiekę; 19 pacjentów (70%) stanowili mężczyźni, 9 z 26 pacjentów (35%) miało współistniejące stany, a 22 (81%) stanowili pracownicy służby zdrowia. Spośród 27 pacjentów 24 (89%) zostało ewakuowanych z Afryki Zachodniej lub było zakażonych wirusem Ebola w Afryce Zachodniej i miało początek choroby i laboratoryjne potwierdzenie zakażenia wirusem Ebola w Europie lub Stanach Zjednoczonych oraz 3 ( 11%) nabył EVD w Stanach Zjednoczonych lub Europie. W momencie wystąpienia choroby najczęstszymi objawami były zmęczenie (20 pacjentów [80%]) i gorączka lub gorączka (17 pacjentów [68%]). Podczas badania klinicznego dominującymi objawami były: biegunka, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia; 14 pacjentów (52%) miało hipoksemię, a 9 (33%) miało skąpomocz, z których 5 miało bezmocz. Continue reading „Kliniczne zarządzanie chorobą wirusową Ebola w Stanach Zjednoczonych i Europie”

Ciąża, pierwotny Aldosteronizm i Mutacje Adrenal CTNNB1 cd 7

Mutacja CTNNB1 może wystąpić w określonych typach komórek kory nadnerczy, takich jak podtorebkowe komórki progenitorowe, aby można było zobaczyć pełne efekty. Nasze transfekcje miały umiarkowany efekt w komórkach gruczolaka produkujących aldosteron, jak zona glomerulosa, ale nie miały wpływu na komórki H295R pochodzące z raka kory nadnerczy; komórki te wykazywały także niewielką endogenną ekspresję LHCGR, pomimo ich wewnętrznej mutacji CTNNB1. Rzeczywiście, raki kory nadnerczy zwykle mają mutacje CTNNB1, ale poprzednia analiza transkryptomu 33 nowotworów wykazała ekspresję LHCGR powyżej tła tylko w 4,22 Pacjent 3 nie wystąpił podczas ciąży; raczej miała bóle głowy z nadciśnieniem wkrótce po menopauzie. Można to wytłumaczyć faktem, że hormon luteinizujący jest zwiększany o czynnik około 3 po menopauzie z powodu braku sprzężenia zwrotnego estrogenu jajników.23 Podczas gdy gwałtowny wzrost poziomu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej we wczesnej ciąży wydaje się powodować bardziej wybuchową prezentację, opóźnienie pomenopauzalne (i towarzyszący mu wzrost hormonu luteinizującego) prawdopodobnie będzie trwać dłużej. Widoczna rzadkość pierwotnego aldosteronizmu w okresie menopauzy najprawdopodobniej odzwierciedla względną rzadkość tych mutacji. Prezentacja Pacjenta 3 przypomina poprzedni przypadek nieprawidłowej ekspresji kory nadnerczy LHCGR u kobiety z przemijającym zespołem Cushinga podczas każdej z jej czterech ciąż, która powróciła po menopauzie.
Klinicznie, pierwotny aldosteronizm w czasie ciąży jest niebezpieczny zarówno dla matki, jak i płodu, o czym świadczy niedawny przypadek przeoczonego pierwotnego aldosteronizmu, którego rezultatem jest poród niemowlęcia, który był mały w wieku ciążowym.25 Dostarczenie wyjaśnienia molekularnego pomoże zwiększyć świadomość na temat aldosteronu – wytwarzanie gruczolaków jako prawdopodobnej przyczyny nadciśnienia tętniczego, hipokaliemii lub obu wczesnych etapów ciąży. Continue reading „Ciąża, pierwotny Aldosteronizm i Mutacje Adrenal CTNNB1 cd 7”

Ciąża, pierwotny Aldosteronizm i Mutacje Adrenal CTNNB1 cd 6

Wcześniej donieśliśmy, że takie gruczolaki mają wyraźny zestaw mutacji somatycznych w porównaniu z klasycznymi, bardziej podobnymi do zona fasciculata gruczolakami wytwarzającymi aldosteron, które zwykle zawierają mutację w KCNJ5.10,11 Pomimo znanego związku pomiędzy aktywacją CTNNB1 a gruczolakami produkującymi aldosteron, zgodnie z naszą wiedzą, tylko jedna z trzech opisanych tutaj mutacji, Ser45Phe, została wcześniej zidentyfikowana w tkance nadnerczy; ta sama reszta jest zmutowana w unieśmiertelnionych komórkach H295R, pochodzących z raka kory nadnerczy. Oczekuje się, że wszystkie trzy mutacje wpłyną na konsensusowy motyw fosforylacji GSK-3., a zatem mogą upośledzać degradację .-kateniny i zwiększać aktywność kanonicznego Wnt (Figura 2A) w wyniku podwyższonych poziomów aktywnej .-kateniny (Figura 2B i Fig. 2B).
Wychodząc ze wspólnego pierwotnego guadrenaliny gonadalnej, komórki mezenchymalne przekształcają się w dwie odrębne populacje – komórki prekursorowe nadnercza i komórki prekursorowe gonadalne gonad – które ostatecznie rozwijają się odpowiednio w kory nadnerczy i jajniki lub jądra 5 pod kontrolą czynnika sterydogennego ( SF1). SF1-zależna transkrypcja genów kontrolujących los komórek nabłonka kory nadnerczy jest regulowana kaskadami sygnałowymi Wnt, w których kluczową rolę odgrywa .-katenina.18 Wpływ p-kateniny na LHCGR przewidywano na podstawie doświadczeń na komórkach ziarnistych pęcherzyk przedowulacyjny, w którym .-katenina aktywuje promotor LHCGR, razem z czynnikami transkrypcji SF1 i TCF3. Transdukcja komórek ziarnistych konstytutywnie aktywnym mutantem .-kateniny prowadzi do wzrostu ekspresji mRNA LHCGR o czynnik 3,19
Uważa się, że odnowa komórek nerkowych zachodzi poprzez amplifikację, migrację dośrodkową i różnicowanie początkowo niezróżnicowanych komórek mezenchymalnych progenitorowych podtorebkowych.20 Wnioskujemy, że trzy mutacje wpływające na .-kateninę w gruczolakach wytwarzających aldosteron, które tutaj opisujemy, aktywują produkcję aldosteronu poprzez uwolnienie zdolności tych komórek progenitorowych nadnerczy do przełączania genów gonad (Figura 3A, 3B i 3C). Wytwarzanie aldosteronu jest utajone, dopóki nienormalne receptory gonad są stymulowane przez hormony ciążowe. Continue reading „Ciąża, pierwotny Aldosteronizm i Mutacje Adrenal CTNNB1 cd 6”

Ciąża, pierwotny Aldosteronizm i Mutacje Adrenal CTNNB1 cd 5

Immunobloty uzyskane 24 godziny po transfekcji wykazały podobne wyniki (ryc. S3 w dodatkowym dodatku). GAPDH oznacza dehydrogenazę gliceraldehydo-3-fosforanową. W komórkach HEK293T transfekowanych zmutowanym CTNNB1 stwierdzono zwiększoną aktywność transkrypcyjną konstruktu lucyferazy reagującego na TCF / LEF, w porównaniu z kontrolą wektora i dzikiego typu CTNNB1 (Figura 2A). Analiza Western wykazała zwiększoną ekspresję aktywnej .-kateniny (niefosforylowanej przy resztach Ser33, Ser37 i Thr41) przez trzy zmutowane linie komórkowe (Figura 2B). Ponadto większa część całkowitej .-kateniny była w aktywnej formie (ryc. S3 w dodatku uzupełniającym). Continue reading „Ciąża, pierwotny Aldosteronizm i Mutacje Adrenal CTNNB1 cd 5”