Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią ad 6

W przypadku mutacji, które wystąpiły u więcej niż jednego pacjenta, niezależnie od tego, czy pacjenci byli spokrewnieni, liczba przypadków, w których zaobserwowano jakąkolwiek nieprawidłowość (N), podano w nawiasach. Wszystkie wcześniej nieznane mutacje są oznaczone gwiazdką. Podstawową ostrość hemofilii dla każdego pacjenta obrazuje kolor tekstu określającego jego mutację, z czarnym, niebieskim i czerwonym, wskazując odpowiednio na ciężką, umiarkowaną i łagodną chorobę. W przypadku mutacji stwierdzonych u co najmniej jednego pacjenta z dodatnim inhibitorem (Inh [+]) liczba pacjentów z daną nieprawidłowością, u której rozwinęły się inhibitory, jest również wskazana w nawiasach. 3 -końcowa częściowa delecja genu obejmująca eksony 24, 25 i 26 u dwóch braci o dodatnim powinowactwie nie została przedstawiona. Continue reading „Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią ad 6”

Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią ad 5

Grupa H3 + H4 składa się z osobników narażonych (przypadek), ponieważ ich mutacje F8 znajdują się w obrębie haplotypów kodujących białka H3 i H4 z niedoborem czynnika VIII, które są strukturalnie różne od i z tego względu niedopasowane do rekombinanta (i plazmy). pochodnych) produktów zawierających czynnik VIII stosowanych klinicznie. W nieskorygowanej analizie przetestowaliśmy, czy rozpowszechnienie inhibitorów było znacząco różne u pacjentów zgrupowanych według ich haplotypów czynnika VIII. Przeprowadziliśmy także analizę logistyczno-regresyjną z kontrolą wieku podczas rekrutacji i wyjściową ciężkością choroby i powtórzyliśmy te analizy w podgrupie pacjentów z mutacjami powodującymi wyłącznie hemodiabetię. Użyliśmy oprogramowania SAS dla Windows, wersja 9.1.3, do wszystkich analiz statystycznych. Continue reading „Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią ad 5”

Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią czesc 4

Aby zidentyfikować inhibitory, uczestniczące centra zastosowały test Bethesda31 z modyfikacją Nijmegena32, o której wiadomo, że poprawia swoją specyficzność w pobliżu wartości granicznej dla uzyskania pozytywnego wyniku testu, który wynosił 0,6 jednostki Bethesdy na mililitr. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci byli poddawani badaniom przesiewowym na obecność inhibitorów podczas corocznych ocen. Wyjściową ostrość hemofilii zdefiniowano zgodnie z początkowym poziomem (w jednostkach na mililitr) aktywności czynnika VIII jako procent normalnej. Łagodna hemofilia odpowiadała wyjściowemu poziomowi czynnika VIII większego niż 5%, ale mniej niż 40% normalnej, umiarkowanej hemofilii do poziomu podstawowego równego lub większego niż 1%, ale nie większej niż 5% prawidłowej i ciężkiej hemofilii do wartości wyjściowej poziom mniejszy niż 1% normy.33 W celu pomiaru czynnika VIII, w każdym ośrodku zastosowano osocze z niedoborem czynnika VIII i ocenę czasu aktywowanej częściowej tromboplastyny. Sekwencjonowanie F8
Wszystkie znane funkcjonalne regiony F8, w tym 1194 pz ciągłej sekwencji promotorowej, wszystkie 26 eksonów, 50 do 100 pz każdego segmentu łącznikowo-intronowego i 309 pz flankującego 3 -genomowego DNA, zostały zamplifikowane przez reakcję łańcuchową polimerazy ( PCR) i sekwencjonowane jak opisano przez Viel i wsp.17. Continue reading „Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią czesc 4”

Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią cd

Wskaźniki rozpowszechnienia H1 i H2 wyniosły odpowiednio 0,93 i 0,07 wśród białych w tym badaniu (86 osób) oraz 0,35 i 0,37 wśród czarnych . Wskaźniki rozpowszechnienia H3, H4 i H5 wynosiły odpowiednio 0,22, 0,04 i 0,01 wśród czarnych. Kogenate (Bayer) i Recombinate (Baxter), dwa produkty rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości, zatwierdzone obecnie do stosowania u osób z hemofilią A, odpowiadają sekwencjom aminokwasów odpowiednio H1 i H221. jeden na czterech Murzynów z hemofilią A, którzy wymagają terapii zastępczej rekombinowanym czynnikiem VIII, otrzyma produkty różniące się od własnego białka czynnika VIII w jednej lub dwóch resztach, oprócz różnic aminokwasowych przypisywanych konkretnej mutacji F8. Pochodzący z osocza czynnik VIII jest również źródłem ekspozycji na H1 i H2, ponieważ większość dawców krwi jest biała.25-28 Alloimmunizacja przeciwko czynnikowi VIII może wystąpić u białych pacjentów z mutacjami missensy F829, które zmieniają tylko pojedynczą resztę aminokwasową w białku czynnika VIII.18 Jednakże różnice między zastępczym czynnikiem VIII a czynnikiem VIII pacjenta na pozostałościach kodowanych przez niesynonimowe SNP, których allele mają nie powoduje hemofilii, nie zostały zbadane jako czynniki ryzyka rozwoju inhibitorów. Continue reading „Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią cd”

Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią ad

Panel A pokazuje schematycznie zarówno F8, z jego 26 egzonami i 25 intronami wskazanymi, odpowiednio, czerwonymi trójkątami i liniami interweniującymi, jak i czynnikiem VIII, z wyróżnieniem trzech domen A (A1, A2 i A3, pokazanych kolorem szarym) pojedyncza domena B (B, na niebiesko), dwie domeny C (C1 i C2, żółta), trzy kwasowe peptydy łączące (a1, a2 i ap, czarna) i dwa epitopy immunodominującego inhibitora zlokalizowane w domenie A2 (czerwony owalny) i domeny C2 (niebieski owal). 19 Poprzez sekwencjonowanie wszystkich 26 egzonów genów F8 u 137 niespokrewnionych zdrowych osób z siedmiu grup o różnym pochodzeniu geograficznym, zidentyfikowaliśmy cztery niesynonimiczne SNP: jeden w eksonie 10 (G1679A), dwa w ekson 14 (A2554G i C3951G) i jeden w eksonie 25 (A6940G) .17 Te polimorfizmy kodują odpowiednio następujące substytucje aminokwasowe: histydyna dla argininy w pozycji 484 (R484H), glicyna dla argininy w pozycji 776 (R776G), glutaminian kwas dla kwasu asparaginowego w pozycji 1241 (D1241E) i walina dla metioniny w pozycji 2238 (M2238V). Systemy numerowania stosowane do oznaczania czterech niesynonimicznych SNP i podstawień aminokwasów, które kodują, są oparte odpowiednio na ich lokalizacji nukleotydów i reszt w pełnym komplementarnym DNA F8 (z użyciem miejsca startu transkrypcji znalezionego przez Mansvelta i innych .20) i dojrzałej postaci krążącej czynnika VIII. Podczas gdy R776G i D1241E są zlokalizowane w domenie B, R484H i M2238V są odpowiednio składnikami epitopów immunodominujących A2 i C2, które zostały zmapowane na reszty zlokalizowane przy epitopach od R484 do I508 (izoleucyna w pozycji 508) i od E2181 do V2243. Panel B przedstawia sześć strukturalnie różnych białek czynnika VIII typu dzikiego kodowanych przez naturalnie występujące kombinacje alleliczne (haplotypy) niesynonimicznych SNP G1679A, A2554G, C3951G i A6940G.18. Continue reading „Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią ad”

Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią

Czarni pacjenci z hemofilią A (niedobór czynnika VIII) są dwukrotnie bardziej prawdopodobni niż biali pacjenci w celu wytworzenia inhibitorów przeciwko białkom czynnika VIII podawanym w terapii zastępczej. Istnieje sześć białek czynnika VIII typu dzikiego oznaczonych jako H1 do H6, ale tylko dwa (H1 i H2) pasują do rekombinowanych produktów zawierających czynnik VIII stosowanych klinicznie. H1 i H2 występują we wszystkich grupach rasowych i są jedynymi białkami czynnika VIII, które do tej pory znaleziono w białej populacji. H3, H4 i H5 znaleziono tylko w czerni. Postawiliśmy hipotezę, że niedopasowane transfuzje czynnika VIII przyczyniają się do wysokiej częstości występowania inhibitorów wśród pacjentów rasy czarnej. Continue reading „Inhibitory czynnika VIII u czarnych pacjentów z hemofilią”

Funkcja poznawcza w wieku 3 lat po ekspozycji płodu na leki przeciwpadaczkowe ad 8

Dane gromadzone obecnie w rejestrach kobiet w ciąży zażywających leki przeciwpadaczkowe (np. W amerykańsko-amerykańskim rejestrze antykoncepcji leków przeciwpadaczkowych oraz w międzynarodowym rejestrze leków przeciwpadaczkowych i ciąży [EURAP]) powinny dostarczyć dalszych informacji na temat zagrożeń związanych z lekami przeciwpadaczkowymi i modyfikatorami tych leków. ryzyko. Niniejsze wyniki, wraz z innymi danymi, sugerują, że walproinian nie powinien być stosowany jako lek przeciwpadaczkowy pierwszego rzutu u kobiet w ciąży lub – ponieważ dane wskazują, że połowa ciąż jest nieplanowana34 – u kobiet w wieku rozrodczym. Nasze stwierdzenie, że związek pomiędzy stosowaniem walproinianu w czasie ciąży i niższym ilorazem inteligencji u potomstwa zależy od dawki, sugeruje, że niższe dawki mogą być bezpieczne. Continue reading „Funkcja poznawcza w wieku 3 lat po ekspozycji płodu na leki przeciwpadaczkowe ad 8”

Funkcja poznawcza w wieku 3 lat po ekspozycji płodu na leki przeciwpadaczkowe ad 7

Dziecko IQ w wieku 3 lat i matczyne IQ są istotnie skorelowane ze wszystkimi lekami przeciwpadaczkowymi, z wyjątkiem walproinianu. Dane pochodzą z próbki 309 dzieci, które miały zamiar potraktować. IQ przypisano 77 dzieciom. Wyższe matczyne iloraz inteligencji w znacznym stopniu wiązały się z wyższym ilorazem inteligencji dzieci ogółem oraz w obrębie każdej grupy leków przeciwpadaczkowych z wyjątkiem walproinianu (Figura 3). Dzieci z dużymi wadami rozwojowymi (wcześniej opisane 24) miały niższy iloraz inteligencji, ale ten efekt nie wyjaśniał różnic w wynikach poznawczych związanych z ekspozycją na różne leki przeciwpadaczkowe. Continue reading „Funkcja poznawcza w wieku 3 lat po ekspozycji płodu na leki przeciwpadaczkowe ad 7”

Funkcja poznawcza w wieku 3 lat po ekspozycji płodu na leki przeciwpadaczkowe ad 6

Wartości IQ dzieci zostały dostosowane do czynników w modelu pierwotnym, z wyjątkiem dawki. Niskie dawki są poniżej mediany dla każdego leku przeciwpadaczkowego, a wysokie dawki są równe lub wyższe od mediany. Mediana dawek wynosiła 750 mg na dobę dla karbamazepiny, 433 mg na dzień dla lamotryginy, 398 mg na dobę dla fenytoiny i 1000 mg na dobę dla walproinianu. Linia pionowa to średnia IQ dla wszystkich dzieci, a rozmiar czarnych kwadratów jest proporcjonalny do wielkości próby. Ryc. Continue reading „Funkcja poznawcza w wieku 3 lat po ekspozycji płodu na leki przeciwpadaczkowe ad 6”

Glikemia noworodkowa i efekty neurorozwojowe po 2 latach..

Upośledzenie neurotransmisji zdefiniowano jako dowolne z następujących ustaleń: opóźnienie rozwoju (wynik złożony na poziomie poznawczym lub językowym według BSID-III <85), upośledzenie motoryczne (wynik kompozytowy motoryczny BSID-III <85), porażenie mózgowe, 19 upośledzenie słuchu (wymagające przesłuchania). aids) lub ślepota (.1.4 logMAR [log10 minimalnego kąta rozdzielczości] w obu oczach). Trudność w przetwarzaniu zdefiniowano jako próg koherencji ruchu lub wynik funkcji wykonawczej, który wynosił ponad 1,5 SD od średniej, wskazując na występowanie w najgorszym 7% populacji kohorty. Drugorzędne wyniki obejmowały poszczególne elementy pierwotnych wyników, wyniki BSID-III dla funkcji społecznej i emocjonalnej oraz zachowania adaptacyjne, zaburzenia widzenia i wyniki refrakcji-błędy, wyniki T na BRIEF-P i drgawki. Analiza statystyczna
Analizę przeprowadzono za pomocą oprogramowania SAS, wersja 9.4 (SAS Institute). W pierwotnych analizach porównano wyniki pierwotne i wtórne u dzieci z osobami bez epizodów hipoglikemii w pierwszym tygodniu po urodzeniu (jakikolwiek epizod, . 3 epizody, epizody . Continue reading „Glikemia noworodkowa i efekty neurorozwojowe po 2 latach..”