Ciąża, pierwotny Aldosteronizm i Mutacje Adrenal CTNNB1 cd 6

Wcześniej donieśliśmy, że takie gruczolaki mają wyraźny zestaw mutacji somatycznych w porównaniu z klasycznymi, bardziej podobnymi do zona fasciculata gruczolakami wytwarzającymi aldosteron, które zwykle zawierają mutację w KCNJ5.10,11 Pomimo znanego związku pomiędzy aktywacją CTNNB1 a gruczolakami produkującymi aldosteron, zgodnie z naszą wiedzą, tylko jedna z trzech opisanych tutaj mutacji, Ser45Phe, została wcześniej zidentyfikowana w tkance nadnerczy; ta sama reszta jest zmutowana w unieśmiertelnionych komórkach H295R, pochodzących z raka kory nadnerczy. Oczekuje się, że wszystkie trzy mutacje wpłyną na konsensusowy motyw fosforylacji GSK-3., a zatem mogą upośledzać degradację .-kateniny i zwiększać aktywność kanonicznego Wnt (Figura 2A) w wyniku podwyższonych poziomów aktywnej .-kateniny (Figura 2B i Fig. 2B).
Wychodząc ze wspólnego pierwotnego guadrenaliny gonadalnej, komórki mezenchymalne przekształcają się w dwie odrębne populacje – komórki prekursorowe nadnercza i komórki prekursorowe gonadalne gonad – które ostatecznie rozwijają się odpowiednio w kory nadnerczy i jajniki lub jądra 5 pod kontrolą czynnika sterydogennego ( SF1). SF1-zależna transkrypcja genów kontrolujących los komórek nabłonka kory nadnerczy jest regulowana kaskadami sygnałowymi Wnt, w których kluczową rolę odgrywa .-katenina.18 Wpływ p-kateniny na LHCGR przewidywano na podstawie doświadczeń na komórkach ziarnistych pęcherzyk przedowulacyjny, w którym .-katenina aktywuje promotor LHCGR, razem z czynnikami transkrypcji SF1 i TCF3. Transdukcja komórek ziarnistych konstytutywnie aktywnym mutantem .-kateniny prowadzi do wzrostu ekspresji mRNA LHCGR o czynnik 3,19
Uważa się, że odnowa komórek nerkowych zachodzi poprzez amplifikację, migrację dośrodkową i różnicowanie początkowo niezróżnicowanych komórek mezenchymalnych progenitorowych podtorebkowych.20 Wnioskujemy, że trzy mutacje wpływające na .-kateninę w gruczolakach wytwarzających aldosteron, które tutaj opisujemy, aktywują produkcję aldosteronu poprzez uwolnienie zdolności tych komórek progenitorowych nadnerczy do przełączania genów gonad (Figura 3A, 3B i 3C). Wytwarzanie aldosteronu jest utajone, dopóki nienormalne receptory gonad są stymulowane przez hormony ciążowe. Spośród dwóch receptorów LHCGR wydaje się być bardziej odpowiedni, ponieważ jest bardziej nadwyrażony niż GNRHR. Ale hormon uwalniający gonadotropiny, agonista GNRHR, ulega ekspresji w gruczole nadnerczy12 i może być wydzielany przez łożysko do krążenia matczynego podczas pierwszej połowy ciąży. [21]
Nasze wyjaśnienie opóźnienia wytwarzania aldosteronu jest potwierdzone przez pojawienie się białka receptora hormonu luteinizującego w pierwotnych, podobnych do zona kłębuszków, wytwarzających aldosteron komórkach gruczołowych transfekowanych zmutowanym CTNNB1 (Figura 3D) i przez zwiększenie GATA4 zarówno w trzech CTNNB1 -mutowane gruczolaki oraz w komórkach z nadekspresją CTNNB1 dzikiego typu lub zmutowanego (ryc. S6 i S7, odpowiednio w dodatkowym dodatku). Jako marker różnicowania gonad, czynnik transkrypcyjny GATA4 powinien być nieobecny w komórkach nadnerczy, więc jego podwyższone poziomy wskazują na odróżnicowanie w kierunku ich typowych komórek prekursorowych nadnerczy i gonad.
[więcej w: psychiatra poznań, psycholog warszawa, psychiatra poznan ]

Powiązane tematy z artykułem: psychiatra poznań psycholog warszawa